De asemenea, a contribuit personal la întocmirea unor regulamente pentru disciplină monahala și bisericească, pentru învățământul teologic, pentru alegerea arhiereilor, pentru revizuirea și editarea cărților bisericești, că și pentru apărarea credinței ortodoxe pe pământul țării noastre.
O contribuție importantă a avut și la întocmirea Legii Organice din 1872, prin care s-a constituit Sfântul Sinod al Bisericii Ortodoxe Române.
Tot la stăruința să și în urmă memoriului compus de el către Patriarhia Ecumenică din Constantinopol, s-a sfințit pentru prima dată în țara noastră Sfântul și Marele Mir, în anul 1882.
Aceeași deosebită contribuție a avut marele ierarh și la dobândirea autocefaliei Bisericii Ortodoxe Române.
Ca urmare a Actului Sinodal întocmit de el cu multă înțelepciune, în primăvară anului 1885 se recunoaște autocefalia Bisericii noastre.
Originar din comună Gârcina, județul Neamț, tânărul Mihail – după numele de botez – era cel dintâi născut, pe 15 februarie 1823, din cei unsprezece copii ai preotului Petrache și ai prezbiterei Anastasia Ștefănescu.
Tatăl său a fost un bun preot și un adevărat slujitor al Bisericii lui Hristos.
El a păstorit parohia Gârcina timp de 50 de ani. Iar mamă să „a fost model virtuților femeii de țara, cu deosebire, a soției preotului de țară”. Dând copiilor lor o educație creștinească aleasă, cinci dintre ei au îmbrățișat viață călugărească.
Cel dintâi chemat de Hristos a fost Mihail. A studiat la Seminarul de la Socola (1934-1841 şi 1842/43), apoi la Academia duhovnicească din Kiev (1848-1851), unde a obţinut titlul de „magistru în teologie şi litere”.
A fost învăţător în Şerbeşti – Neamţ (1841-1842), profesor suplinitor la Seminarul de la Socola (1843-1848), din nou profesor la acelaşi Seminar (1851-1856), profesor şi director la Seminarul din Huşi (1856-1861).
Călugărit cu numele Melchisedec (1843), a fost hirotonit ierodiacon (1844) la Socola, apoi ieronionah în Lavra Pecerska din Kiev (1851), protosinghel (1952) şi arhimandrit (1853).
Locţiitor de episcop la Huşi (1861-1864), Melchisedec Ştefănescu a fost hirotonit arhiereu cu titlul Tripoleos în 1862, locţiitor (1864), apoi episcop eparhiot – numit prin decret semnat de domnitorul Al.I. Cuza – al noii eparhii a Dunării de Jos, cu reşedinţa în Ismail (1865-1879)
La 22 februarie 1879, a fost ales episcop al Romanului, unde a păstorit până la moarte.
A luptat pentru unirea Principatelor, fiind ales membru în Divanul Ad-Hoc (1957), a sprijinit reformele lui Al.I. Cuza şi Războiul de Independenţă, a fost ministru al Cultelor (1860), membru de drept în Senatul României. În 1868, i s-a încredinţat o misiune politică în Rusia.
Precursor al ecumenismului, a fost delegat de Sfântul Sinod la Conferinţa vechilor catolici de la Bonn (1875).
A trimis tineri la studii în Rusia (Gavriil Musicescu, Silvestru Bălăneşti, Constantin Nazarie ş.a.).
Prin testament, a creat o fundaţie din care să se acorde burse de studii la Academia duhovnicească din Kiev; biblioteca şi colecţia sa numismatică le-a dăruit Academiei Române.
Ca profesor de seminar a publicat numeroase manuale şcolare, majoritatea prelucrate după cele ruseşti.
A fost unul dintre istoricii de seamă ai vremii sale; a publicat documente slavone, inscripţii şi însemnări din bisericile din Moldova, monografii de eparhii, biografiile unor ierarhi etc.
La 10 septembrie 1870, a fost ales membru activ al Academiei Române A plecat din această viaţă la 16 mai 1892.
