Pe atunci erau două partide în Sfatul Domnesc, al Leurdenilor, care deținea majoritatea, și al Cantacuzinilor.
Vodă n-are încotro și pleacă, spre toamna lui 1663, în campania otomană împotriva Ungariei Superioare, lăsându-i interimari pe ispravnicii de scaun – Stroe Leurdeanu şi Dumitraşcu Cantacuzino.
Cei doi aveau deja pata pusă pe postelnicul Constantin Cantacuzino, deşi erau rude. Îi aduc acuza gravă de necredinţă, iar despre fiul său, Şerban Cantacuzino, aflat alături de domn pe front, zi că voia uzurparea tronului.
Întors de la război, Vodă, care se cam săturase de tutela postelnicului, îl
închide în Mănăstirea Snagov, unde pune să fie ștrangulat.
Lui Şerban Cantacuzino îi taie nasul, ca să nu mai poată emite vreodată pretenţii la tron.
Scăpați de prea influentul postelnic, Cantacuzinii escaladează războiul cu Leurdenii, dar deschid un front și cu Vodă.
În 1664, Grigore îi lucrează pe la spate pe turci, care o iau pe coajă în bătălia din apropierea cetăţii Lewenz.
Cu musca pe căciulă, refuză invitația de a se prezenta înaintea marelui vizir, iar pe 20/30 noiembrie fuge din Bucureşti prin Moldova, Polonia şi Transilvania ajungând la Viena.
A doua domnie
După şapte ani de pribegie ajunge la Istanbul unde, cu sprijinul dragomanului Panaiotache Nicussis şi a multor pungi cu bani, îl convinge pe marele vizir Ahmed Fazil Köprülü să-l repună în funcție.
