Odată cu descoperirea bibliotecilor şi a fascinantei lumi literare, Puzo s-a îndreptat spre o carieră de scriitor.
În timpul celui de-al Doilea Război Mondial a făcut parte din cadrul Forţei Aeriene a SUA.
A urmat apoi cursurile Noii Şcoli pentru Cercetări Sociale, din New York şi Universităţii Columbia. În timpul acestei perioade a făcut cursuri de literatură şi artă creatoare.
De-a lungul carierei a desfăşurat o serie de activităţi printre care s-au numărat cea de jurnalist şi scriitor.
A fost unul dintre cei mai mari scriitori americani, renumit pentru romanele sale privind Mafia siciliană.
Prima carte o va publica în 1955 şi se va intitula „Dark Arena”. Cea mai importantă lucrare a sa este „The Godfather”, publicată în 1969, care va deveni şi subiectul mai multor pelicule regizate de Francis Ford Coppola, în anii 1972, 1974 şi 1990.
De asemenea, a scris o serie de scenarii pentru filme, precum: „Earthquake” (1974) şi „Superman” (1978).
Acestea au fost urmate de elaborarea, în 1996, a romanului „The Last Don” după care s-au realizat mini-serii pentru televiziune.
A fost căsătorit şi a avut cinci copii.
A murit la 2 iulie 1999.
