Atacurile populaţiei indigene i-au făcut pe colonişti să se mute la Asuncion, în prezent capitala Paraguayului, oraşul fiind distrus de indieni în 1541.
Oraşul a fost refondat în 1580 de Juan de Garay.
Pedro de Mendonza a numit orașul „Santa Maria del Buen Aire” (Fecioara Maria a bunului vânt), un nume ales de către capelanul din expediția lui Mendoza, un credincios al Fecioarei din Buen Ayre.
După mulți ani numele a fost atribuit lui Sancho del Campo, care se spune ca ar fi exclamat „Ce liniștite sunt vânturile pe aceste pământuri” când a ajuns acolo.
Dar Eduardo Madero, în 1882, după ce a condus căutări extinse în arhiva spaniolă a conchis că numele era legat de devoțiunea marinarilor pentru Fecioara din Buen Ayre.
Garay a păstrat numele ales de Mendoza, numind orașul „Ciudad de la Santisima Trinidad y Puerto de Santa Maria del Buen Aire”, „Orașul sfintei Treimi și portul sfintei Maria a vânturilor bune”.
Numele scurt Buenos Aires a început să fie larg folosit începând cu secolul al XVII-lea.
În 1617, Buenos Aires sau Rio de la Plata a ieşit de sub administraţia de la Asuncion, având propriul său guvernator; o episcopie a fost înfiinţată în 1620.
Buenos Aires a rămas subordonat viceregelui spaniol aflat în Peru, până în 1776, când a devenit capitala noului regat creat, Rio de la Plata, care cuprindea mari părţi din actualele Argentina, Uruguay, Paraguay şi Bolivia.
Prosperitatea oraşului a început să crească odată cu îndepărtarea treptată a restricţiilor ce priveau comerţul, al cărui traseu oficial era prin Lima, Peru.
Crearea unui port deschis la Buenos Aires de către Carol al III-lea al Spaniei a dus la o mai mare dorinţă a locuitorilor de a se separa de Imperiul spaniol.
În 1806, când Spania s-a aliat cu Franţa, în timpul Războaielor napoleoniene, trupele britanice au invadat oraşul; expulzarea acestora de către miliţia colonială fără ajutor spaniol a fost o mişcare în plus pentru obţinerea independenţei.
Un al doilea atac britanic, în anul următor, a fost, de asemenea respins.
La 25 mai 1810 (în prezent, celebrată ca zi naţională), cetăţeni înarmaţi ai oraşului au cerut, cu succes, demisia viceregelui spaniol, stabilind un guvern provizoriu.
Acţiunea a declanşat revolta latino-americană împotriva conducerii spaniole.
Declararea oficială a independenţei Argentinei, la 9 iulie 1816, a fost urmată de un lung conflict între unitarienii, mai puternici în provincia Buenos Aires, care susţineau crearea unei administraţii centralizate dominate de oraşul Buenos Aires, şi federalişti, majoritatea din provinciile interne, care susţineau autonomia şi egalitatea provincială.
În 1853, oraşul şi provincia Buenos Aires a refuzat să participe la un congres constituent, separându-se de Argentina.
Unitatea politică naţională a fost atinsă când Bartolomeu Mitre a devenit preşedintele Argentinei, în 1862, şi a făcut din Buenos Aires capitala statului.
Divergenţele dintre Buenos Aires şi provincie au continuat oricum, până în 1880, când oraşul a fost separat de provincie şi federalizat.
Un nou oraş, La Plata, a fost construit, devenind capitala provinciei. Construcţia de căi ferate în a doua jumătate a secolului al XIX-lea a stimulat dezvoltarea economică şi agricolă a regiunii.
În anii 1920, dezvoltarea economică explozivă a atras imigranţi din toate colţurile lumii.
De asemenea, perfecţionarea sistemului de transport al oraşului în anii 1970 şi 1980 au dus la o nouă creştere economică.
