Wayne a apărut în aproximativ 150 de filme de-a lungul carierei sale. Prin rolurile numeroase în peliculele regizate de John Ford și Howard Hawks, de la sfârșitul anilor 1940, el și-a creat personajul de uriaș dur și puternic, cu un umor unic, dar cu inimă mare.
Obține prima nominalizare la Oscar la categoria Cel mai bun actor, pentru filmul Nisipurile de la Iwo Jima (1949).
Alamo (1960), filmul pe care John Wayne l-a produs, regizat și în care a jucat rolul principal, a obținut o nominalizare pentru Cel mai bun film.
Oscarul câștigat pentru Curaj adevărat la a 42-a gală a Academiei, în 1970, a fost în general considerat o victorie sentimentală și o recompensă multașteptată pentru unul dintre cei mai mari actori din istoria Hollywoodului.
Wayne nici măcar nu fusese nominalizat pentru rolurile sale cele mai faimoase din filme precum Diligența (1939), Râul roșu (1948), Omul liniștit (1952), Omul care l-a împușcat pe Liberty Valance (1962), dar mai ales Căutătorii, regizat de John Ford, în 1956, acesta din urmă considerat de mulți critici drept cel mai bun western din istoria cinematografiei.
În Curaj adevărat, Wayne joacă rolul unui șerif chior, bețiv și coleric, dar fermecător, numit Rooster Cogburn, care devine erou pe neașteptate atunci când o salvează pe o tânără să răzbune moartea tatălui său.
Wayne va relua acest rol în continuarea Rooster Cogburn (1975), unde a jucat alături de Katherine Hepburn.
Nominalizat la șapte Oscaruri la a 42-a gală din acea seară, pelicula lui John Schlesinger, Cowboyul de la miezul nopții a câștigat Oscarul pentru Cel mai bun film, Cel mai bun regizor și Cea mai bună adaptare cinematografică.
Vedetele filmului, Jon Voight și Dustin Hoffman, au fost amândouă nominalizate la categoria Cel mai bun actor, dar au pierdut în favoarea lui Wayne.
Richard Burton (Henric al VIII-lea în Ana celor o mie de zile) și Peter O’Toole (profesorul Arthur Chipping din Adio, domnule Chips!) au fost celelalte două nominalizări la categoria Cel mai bun actor.
A fost a patra dintre cele opt nominalizări la Oscar ale lui O’Toole, fără ca excepționalul actor să câștige vreun trofeu.
În 1964, Wayne a luptat cu un cancer, suferind o intervenție chirurgicală prin care i-a fost extirpat întreg plămânul stâng.
I-a ținut pe fani la curent cu informații despre boala sa, în cadrul unei campanii de sensibilizare a oamenilor și de mobilizare împotriva cancerului.
În ultimul său film, Pistolarul (1976), Wayne joacă rolul unui pistolar bătrân, bolnav de cancer și aflat în pragul morții.
Trei ani mai târziu, pe 11 iunie 1976, marele actor moare în urma unui cancer la stomac, la vârsta de 72 de ani.
