Mehmed al VI-lea a devenit ultimul sultan care a condus Imperiul Otoman, spre sfârşitul Primului Război Mondial.
Acesta a capitulat, destul de repede, în faţa aliaţilor, care ocupaseră Istanbulul, de unde încerca să conducă ceea ce mai rămăsese din Turcia.
El a fost de acord cu termenii păcii extrem de dure propuse de aliaţi în Tratatul de la Sevres.
Între timp, Mustafa Kemal – Atatürk a reuşit să preia controlul asupra Anatoliei.
Un nou guvern, Marea Adunare Naţională a Turciei, sub conducerea lui Mustafa Kemal a fost formată la 23 aprilie 1920, la Ankara, pe atunci, cunoscută ca Angora.
După victoria acestuia împotriva grecilor, Mehmed a fost detronat în 1922, fugind din ţară.
Sultanatul a fost abolit, Turcia proclamându-se republică.
Mehmed a fost încins cu Sabia lui Osman la 4 iulie 1918, ca cea de-a treizeci și șasea padișahă.
Tatăl său a fost Sultan Abdulmecid I și mama a fost Gülüstü Hanım (1830 – 1865), o etnie abhaziană, fiica lui Prince Tahir Bey Çaçba și soția sa Afișe Lakerba, numită inițial Fatma Çaçba.
Marea Adunare Națională a Turciei a desființat sultanatul la 1 noiembrie 1922, iar Mehmed al VI-lea a fost expulzat din Constantinopol.
Plecând la bordul vasului de război britanic Malaya, pe 17 noiembrie, a ajuns în exil în Malta.
Mehmed, mai târziu, a trăit pe Riviera italiană.
La 19 noiembrie 1922, primul văr și moștenitor al lui Mehmed, Abdülmecid Efendi, a fost ales Calif, devenind noul șef al Casei Imperiale a lui Osman ca Abdulmecid al II-lea, înainte ca Califatul să fie desființat de Marea Adunare Națională a Turciei în 1924.
Mehmed a murit la 16 mai 1926 în Sanremo, Italia, și a fost îngropat la Moscheea Tekkiye a lui Sultan Suleiman Magnificul din Damasc.
