A fost ucenic pe o navă a unui bătrân căpitan, prin 1550, iar în 1567 s-a alăturat vărului său, John Hawkins, plecând într-o călătorie spre Guineea şi Indiile de Vest.
Beneficiind de o sponsorizare secretă din partea reginei Angliei, Elisabeta I, a lui Francis Walsingham şi a lui Christopher Hatton, Francis Drake a iniţiat o primă expediţie ca jefuitor în istmul Panama, reîntorcându-se un om foarte bogat şi faimos.
S-a îndreptat, în 1577, la bordul primei sale corăbii „Golden Hind”, spre coasta Noi Lumii, aflată sub stăpânirea spaniolilor, devenind primul englez care a navigat prin Strâmtoarea lui Magellan, pentru a ajunge în Oceanul Pacific.
A continuat să navigheze spre actualul stat Washington, dar negăsind nicio rută care să traverseze Atlanticul, s-a întors în Pacific.
Şi-a continuat expediţia prin Moluccas, Celebes, Java şi Capul Bunei Speranţe.
S-a întors în Anglia cu nemăsurate comori.
Ulterior, regina Elisabeta I l-a numit cavaler.
În 1585, a întreprins o expediţie către Indiile de Vest şi coasta Floridei, unde a jefuit oraşele spaniole.
Pe drumul de întoarcere, a luat cu el colonişti aflaţi pe insula Roanoke, situată în regiunea de coastă a Carolinei, împreună cu produse precum cartofi şi tutun.
În 1587, Drake a intrat în portul Cadiz, distrugând 30 de corăbii spaniole pregătite să atace Anglia.
A devenit, în 1588, viceamiral al flotei care a distrus Armada.
Ultima sa expediţie, alături de Hawkins, a fost în Indiile de Vest.
Spaniolii erau pregătiţi să-i întâmpine, călătoria soldându-se cu un dezastru.
Drake a murit la scurt timp după incident, de dizenterie, la Portobelo, la 28 ianuarie 1596.
