A urcat pe scenă de la vârsta de patru ani, interpretând un număr de acrobaţie alături de părinţii săi, intitulat „Cei trei Keaton”. A trecut la spectacolele de vodevil de la vârsta de şase ani. De mic a devenit un acrobat virtuoz, însuşindu-şi, în acelaşi timp, arta actoricească şi secretele pantomimei.
La 21 de ani, având deja un nume, lui Buster Keaton i s-a oferit un rol bine plătit într-un spectacol de revistă la New York, dar o întâlnire întâmplătoare cu Roscol Arbuckle (Fatty) l-a determinat să opteze pentru cinema.
În regia lui Fatty şi alături de el a interpretat primele 15 roluri în comedii de câte două acte fiecare, între 1917-1919. În perioada 1920-1923, jucând în peste 15 filme, Keaton şi-a cucerit statutul de vedetă.
În 1920, a debutat în comedia de lungmetraj „The Saphead”, obţinând un succes imens la public şi bucurându-se de aprecierile criticilor.
Keaton a reuşit să dea o nouă strălucire burlescului, iar personajul său s-a conturat încă de la primele scurtmetraje.
Spre deosebire de Charlot, eternul vagabond al lui Chaplin, care inspiră milă şi compasiune, personajul lui Keaton este un tânăr sobru şi demn, cu o faţă împietrită, ce îşi manifestă sentimentele doar prin mişcările muşchilor feţei.
Omuleţul scund şi aparent firav, singuratic, are o voinţă de fier. Sloganul publicitar care l-a urmărit toată viaţa – „Omul care nu râde niciodată” – s-a născut din intuiţia fără greş a actorului: „Cu cât eram mai serios, cu atât mai mult făceam publicul să râdă”, spunea Buster într-un interviu citat de Agerpres.
La începuturile sonorului şi-a pierdut, treptat, popularitatea. Despărţirea, în 1932, de soţia sa, Natalie Talmadge, conflictele tot mai acute cu producătorii de la MGM şi şubrezirea sănătăţii l-au împins, în 1937, la internarea într-o clinică de boli psihice.
Mai târziu, în 1952, a apărut într-o secvenţă din filmul lui Chaplin, „Luminile rampei”, cei doi comici de geniu apărând împreună pentru prima şi ultima oară.
După 1960, Keaton a revenit puternic în lumea cinematografului în „The Railroader” (1965), „Film” (1965) şi „Buster Keaton Rides Again” (1965).
În septembrie 1965 a participat la Festivalul filmului de la Veneţia, unde a fost îndelung ovaţionat.
A murit la Los Angeles, la 1 februarie 1966.
